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PTDC/MED-NEU/29516/2017

PTDC


Código da Operação:
POCI-01-0145-FEDER-029516

Acrónimo: BrEin-MS

Referência: PTDC/MED-NEU/29516/2017

Objetivo principal: Reforçar a investigação, o desenvolvimento tecnológico e a inovação

Título: Propriedades viscoelásticas do cérebro em Esclerose Múltipla e implicações em mecanomodulação de oligodendrócitos: uma abordagem celular e clínica

Área Científica: Saúde - Biotecnologia e saúde

Síntese do Projeto: Células e matriz extracelular (ME) interagem mantendo a homeostase e mecanostase (homeostase mecânica) dos tecidos. A contractilidade intracelular é proporcional à rigidez extracelular, e as células respondem a alterações ligeiras na composição da ME e propriedades mecânicas dos tecidos secretando ou favorecendo a degradação de componentes da ME. Em situações patológicas, as células podem favorecer fibrose e hipertrofia-produzindo ME excessiva em resposta a demasiada carga -, ou apoptose e atrofia - no caso de falta de carga mecânica.
Foi demostrado recentemente pela técnica não-invasiva elastografia por ressonância magnética (ERM) que ocorre amolecimento cerebral com o envelhecimento. Contudo, indivíduos com esclerose múltipla (EM) apresentam valores anormalmente baixos de rigidez quando comparados com controlos da mesma idade, presumivelmente devido a perda de mecanostase e morte celular.
Demonstrámos recentemente que oligodendrócitos (OLs) são mecanosensíveis, exibindo problemas morfológicos, de diferenciação e maturação quando cultivados em substratos cuja rigidez era demasiado alta ou baixa em relação à rigidez fisiológica do cérebro. Propomos que a remodelação/degeneração e morte celular que ocorrem em EM causam desregulação da mecanostase célula-ME e consequentes problemas funcionais, promovendo a progressão da doença. A ME cerebral é altamente complexa e dificilmente sujeita a terapias que abordem de forma direta os seus múltiplos componentes desregulados. Assim, propomos utilizar fatores solúveis moduladores de proteínas-chave no processo de mecanorregulação e contractilidade intracelular-nomeadamente RhoA-pretendendo mimetizar rigidez
fisiológica num contexto de ME desregulada, obtendo-se potencialmente (i) melhor sobrevivência e função de OLs e (ii) produção normalizada de ME.
Pretendemos abordar as implicações do amolecimento cerebral em EM e testar ideias inovadoras que abrirão novas avenidas para terapias futuras. Exploraremos os mecanismos subjacentes à sobrevivência e diferenciação de OLs num contexto de contractilidade intracelular, testando vários moduladores solúveis de mecanotransdução utilizando as nossas plataformas in vitro, com o intuito de mitigar os efeitos negativos de amolecimento excessivo em oligodendrócitos.
Realizar-se-á um estudo observacional longitudinal com doentes de EM. A rigidez cerebral será avaliada por ERM (complementado com avaliação clínica) durante a avaliação de rotina por ressonância magnética realizada imediatamente antes do início de tratamento com o fármaco de segunda linha fingolimod, sendo que os doentes tratados com o fármaco de primeira linha dimetilfumarato serão o grupo de controlo clínico. Propomos que o fingolimod poderá modular mecanotransdução, uma vez que a molécula é análoga a esfingosina-1-fosfato -ativador da RhoA-, e portanto um potencial mecanomodulador capaz de aumentar contractilidade intracelular. A re-avaliação da rigidez cerebral de cada doente será feita após 12 meses.

Investigador Responsável: Doutor Rui Bernardes

Programa de Financiamento: PT2020 – SAICT –PTDC/ICDT

Instituição Financiadora: FCT - Fundação para a Ciência e a Tecnologia

Data de início: 26-07-2018

Data de conclusão: 25-07-2021

Instituições participantes no Projeto: CNC - Centro de Neurociências e Biologia Celular (Proponente) + Universidade de Coimbra (Parceiro)

Custo total elegível (EUR): 46.125,00€

Apoio financeiro da UE: 39.206,25€

Apoio financeiro público nacional: 6.918,75€

Técnico do Projeto: Filipa Ferraz

Contacto: 239 247 017