Dietary Polyphenols as Guardians of Brain Health: Unveiling their Neuroprotective Role in Parkinson’s Disease through Microbiota-Gut-Brain Axis Modulation

Objetivo temático: Impacto da dieta na saúde

Área Científica: Ciências da Saúde

Síntese do Projeto: A Doença de Parkinson (PD) é uma das doenças neurodegenerativas mais comuns em todo o mundo, representando, atualmente um grave problema de saúde pública. Além do comprometimento motor progressivo devido à morte dos neurónios dopaminérgicos na SN, os doentes de Parkinson apresentam sintomas não motores, particularmente, alterações gastrointestinais (GI), que precedem vários anos os sintomas motores.

Embora a DP seja considerada uma doença multifatorial, a sua etiologia desconhecida e a falta de uma terapêutica efetiva têm impulsionado a busca por abordagens mais abrangentes e inovadoras. Uma hipótese nova e desafiadora é a de que uma alteração do microbiota intestinal (disbiose) poderá desencadear os sintomas GI bem como a própria patogenia da DP. Os mecanismos não se encontram ainda esclarecidos, mas é de realçar que os doentes de Parkinson apresentam disbiose associada a diminuição dos SCFAs e aumento do LPS, inflamação intestinal, disfunção da barreira intestinal e níveis intestinais elevados de α-sinucleína (αSyn) agregada. A inflamação pode desencadear a agregação da αSyn no intestino, a qual se poderá propagar até ao cérebro, levando à ativação da microglia. Os mediadores inflamatórios podem atingir o cérebro e causar a ativação da microglia. Neste contexto, importa referir que existem evidências de que os SCFAs, através de mecanismos que parecem envolver a regulação da expressão génica via inibição das histonas desacetilases (HDAC), atenuam a neuroinflamação induzida pela microglia e previnem a neurodegeneração em modelos de DP. Notavelmente, uma ativação desregulada da microglia tem sido apontada como um mecanismo chave na neurodegeneração na DP.

Atualmente, a DP não tem cura, mas é de realçar que estudos epidemiológicos e estudos in vitro e in vivo suportam um efeito neuroprotetor para os polifenóis da dieta, embora os mecanismos subjacentes permaneçam amplamente desconhecidos. Além do mais, atualizações conceptuais de stress oxidativo destacaram os polifenóis da dieta como moduladores de vias redox subjacentes aos processos celulares, incluindo cascatas inflamatórias.

Globalmente, estas evidências levaram-nos a hipotetizar que alterações locais no intestino, incluindo alterações da microbiota e dos níveis de SCFAs, podem ter um importante impacto na Unidade Neurovascular (NVU), desencadeando uma ativação persistente da microglia que resultará num ciclo vicioso de cascatas inflamatórias e oxidativas, podendo levar à neurodegeneração.

Neste cenário, antecipamos que um extrato polifenólico de vinho tinto português (RWE) possa desempenhar um papel protetor. Ao preservar um microbiota saudável e os níveis de SCFAs, e ao modular vias inflamatórias e a expressão de genes no intestino e no cérebro, poderá prevenir/limitar a neurodegeneração.

Murganhos C57BL/6 sujeitos a injeções intraperitoneais (i.p.) de uma dose crónica baixa de MTPT serão usados como modelo de DP. Está bem estabelecido que este modelo recria as características intestinais e cerebrais da DP, mimetizando de perto a progressão patológica espaço-temporal que corresponde aos estágios de Braak da doença. Utilizando este modelo de DP, a nossa hipótese será testada sistematicamente de acordo com o seguinte plano passo a passo:

Primeiramente, exploraremos a potencial capacidade do RWE em modular vias disfuncionais em ambas as extremidades do eixo intestino-cérebro e o seu impacto na degeneração dopaminérgica e comprometimento motor (Tarefas 1, 2). Particular atenção será dedicada à modulação damicrobiota, níveis de SCFAs e inflamação intestinal, assim como à patologia da α-sinucleína e à neuroinflamação induzida pela microglia. Além disso, investigaremos o desequilíbrio da acetilação de histonas/atividade de HDAC, um mecanismo que pode ligar a disfunção intestinal e cerebral e que tem sido pouco explorado na DP. Para avaliar diretamente o impacto da microbiota na disfunção cerebral e neurodegeneração, e elucidar o seu papel no potencial efeito neuroprotetor do RWE, efetuar-se-á o transplante fecal de microbiota (FMT) (tarefa 3). Esse procedimento envolverá o transplante de microbiota de murganhos controlo e tratados com RWE para o modelo animal da DP, e vice-versa.

Este projeto exploratório tem como objetivo elucidar a complexa interação entre a disbiose intestinal, a neuroinflamação e a neurodegeneração dopaminérgica na DP. Ao investigar os potenciais efeitos terapêuticos do RWE, o nosso objetivo é fornecer novos insights sobre a modulação da microbiota e das vias inflamatórias em todo o eixo intestino-cérebro, aumentando a nossa compreensão de como fatores do estilo de vida, especialmente a dieta, podem impactar a função cerebral. Através de experimentação meticulosa, incluindo FMT, antecipamos elucidar mecanismos que podem, em última instância, levar ao desenvolvimento de intervenções terapêuticas seguras e eficazes direcionadas para esta condição debilitante.

Área de intervenção: Transnacional

Investigador Responsável na UC: Carla Maria dos Santos Nunes

Unidade Orgânica UC: Reitoria

Instituições participantes no Projeto: Universidade de Coimbra (UC)

Instituição Financiadora/Gestora: FCT-Fundação p/a Ciência e Tecnologia

Programa de Financiamento: Projetos Exploratórios em Todos os Domínios Científicos 2023

Período de execução: 20/02/2025 a 19/08/2026

Custo total elegível (EUR): 49 737,49 €

Apoio financeiro público nacional: 49 737,49 €

Técnico do Projeto: Cíntia Sousa

Contacto: +351 239 247 027 | cintia.sousa@uc.pt