Sobre
As doenças degenerativas da retina, como a retinopatia diabética, glaucoma, degenerescência macular da idade (DMI) e as doenças hereditárias da retina, afetam mais de 400 milhões de pessoas em todo o mundo. A sua fisiopatologia ainda não é completamente compreendida, e não existem, ou são limitados, os biomarcadores para o diagnóstico precoce e a progressão da doença. Além disso, estas doenças não têm cura, os tratamentos disponíveis são escassos, e dirigidos principalmente para as suas fases mais avançadas, não sendo eficazes em muitos doentes. Assim, a identificação de novos alvos terapêuticos e de estratégias terapêuticas avançadas, bem como de novos biomarcadores, é da maior importância.
Os nossos principais objetivos são:
1) clarificar os mecanismos moleculares e celulares subjacentes às doenças degenerativas da retina, dando particular atenção à neuroinflamação, ao crosstalk célula-célula e à disfunção da barreira hemato-retiniana, bem como a tipos celulares específicos, como a microglia e células de Müller, epitélio pigmentado da retina, células endoteliais, fotorreceptores e células ganglionares da retina;
2) identificar novos alvos terapêuticos para a proteção da retina;
3) desenvolver estratégias terapêuticas avançadas (por exemplo, utilizando microesponjas, implantes intra-oculares biodegradáveis e edição de genes);
4) identificar novos biomarcadores para o diagnóstico precoce e a progressão da doença, com base na análise da textura das imagens da retina derivadas da tomografia de coerência ótica (OCT) e da composição das lágrimas.
Principais conquistas
- A sintase de óxido nítrico induzível (iNOS) é um mediador chave do aumento da leucostase nos vasos da retina e da quebra da barreira hemato-retiniana interna na retina diabética. Além disso, o TNF-α sinaliza através da PKCζ/NF-κB para alterar as junções oclusivas e aumentar a permeabilidade das células endoteliais vasculares da retina.
- O bloqueio dos receptores A2A da adenosina, utilizando antagonistas seletivos, ou cafeína, inibe significativamente a neuroinflamação da retina mediada pelas células da microglia, conferindo neuroproteção às células da retina e, em particular, às células ganglionares da retina.
- As vesículas extracelulares pequenas libertadas pela microglia exposta a pressão hidrostática elevada, para simular uma pressão intraocular elevada, amplificam o sinal inflamatório na retina e contribuem para a degenerescência da retina.
- Desenvolvemos um implante poroso de poli(ε-caprolactona) que é seguro para a retina, quando injetado no vítreo. O implante impregnado com um agonista do recetor A3 (A3A) da adenosina protege as células ganglionares da retina da degenerescência induzida pela hipertensão ocular. Além disso, o agonista do A3R também é capaz de inibir a reatividade da microglia.
- O impacto da diabetes na retina pode ser detetado através da análise da textura da retina (muito) cedo após o início da diabetes num modelo animal de diabetes de tipo 1. As alterações na textura da retina são concomitantes com alterações biológicas subtis da retina, realçando o potencial da análise da textura para fornecer informações quantitativas poderosas sobre o estado da retina, revelando também o seu potencial para o diagnóstico precoce da retinopatia diabética.
Grupo
Líder do Grupo
Membros Doutorados
Alunos de Doutoramento
Alunos de Mestrado
Técnicos de Investigação
Publicações
Interesses científicos e projetos de investigação em curso
1. “EYS on”: Edição genética para a retinopatia pigmentar 25
(Investigador Principal: João Pedro Marques | Co-Investigador Principal: Henrique Alves)
As doenças hereditárias da retina (IRDs) causam perda progressiva da visão, sendo as mutações no gene EYS umas das principais contribuintes para as IRDs autossómicas recessivas (5-10% dos casos). Apesar das promessas e expectativas da terapia génica, não existem tratamentos eficazes para as IRDs relacionadas com EYS. A prime editing (PE) é uma ferramenta precisa de edição do genoma para modificações específicas do ADN. Esta proposta tem como objetivo utilizar a PE para corrigir uma das variantes mais prevalentes da EYS na população portuguesa.
2. Uma nova abordagem terapêutica para potenciar a restauração da visão no glaucoma
(Investigador Principal: Raquel Boia)
Embora os colírios anti-glaucoma reduzam eficazmente a pressão intraocular, o glaucoma continua a progredir e a ameaçar a visão de muitos doentes. Assim, há uma necessidade urgente de repensar o paradigma terapêutico do glaucoma. Um fármaco capaz de atuar nas células ganglionares da retina poderia ser uma ferramenta importante.
O objetivo deste projeto é proteger a visão através da preservação da função das células ganglionares da retina (neuroproteção), permitindo simultaneamente que os axónios destas células restabeleçam ligações em áreas-alvo adequadas do cérebro (neuroregeneração). Este projeto está a avaliar a ativação do A3R na promoção da regeneração a longa distância dos axónios das células ganglionares da retina e a sua correta reintegração em zonas cerebrais.
3. PRESING - Decifrar o papel do canal mecanossensível Piezo1 na neurodegenerescência causada por glaucoma mediada pela microglia
(PI: Ana Raquel Santiago)
A neuroinflamação crónica e as células microgliais desempenham um papel importante na patogénese do glaucoma. As células da microglia tornam-se reativas quando expostas a uma pressão elevada, libertando fatores citotóxicos que promovem a morte neuronal da retina, incluindo as células ganglionares da retina. O controlo da neuroinflamação mediada pela microglia é suficiente para proteger as células ganglionares da retina. Apesar destas evidências, ainda não foi identificado o sensor na microglia para a pressão elevada que desencadeia o fenótipo inflamatório. Os canais Piezo1 são canais catiónicos mecanossensíveis. A nossa hipótese é que o Piezo1 é crucial na regulação da resposta da microglia na lesão glaucomatosa.
O PRESING pretende identificar a ligação entre a pressão intraocular elevada, a ativação de Piezo1 e a resposta inflamatória da microglia, bem como a correlação com a perda de células ganglionares da retina.
4. N(DR)2-Eye - Ndr2 kinase: um novo ator na regulação da microglia na retinopatia diabética
(PI: Hélène Léger)
O nosso objetivo é decifrar o papel da cinase Ndr2 na regulação das células da microglia da retina, no contexto da retinopatia diabética.
5. Descoberta de novos biomarcadores preditivos precoces do aparecimento e progressão da retinopatia diabética baseados na análise de textura de imagens retinianas obtidas por tomografia de coerência ótica
(PI: Francisco Ambrósio)
A retinopatia diabética é uma complicação neurovascular da diabetes que afeta a visão e é considerada a principal causa de perda de visão em adultos em idade ativa em todo o mundo. Apesar dos avanços significativos na área da oftalmologia, a doença permanece geralmente não diagnosticada durante muitos anos, durante os quais ocorrem alterações moleculares e celulares na retina. Os métodos de diagnóstico utilizados na prática clínica não são suficientemente sensíveis para detetar estas alterações precoces. Por conseguinte, a retinopatia diabética é considerada uma doença “silenciosa”, havendo uma necessidade urgente de novas estratégias de diagnóstico para uma deteção precoce da doença.
Estamos a utilizar a análise de textura de imagens de retina obtidas por tomografia de coerência ótica, obtidas em modelos animais de diabetes, para explorar o potencial desta abordagem baseada na textura, para identificar alterações retinianas muito precocemente após o início da diabetes. Estamos também a investigar se as alterações na textura da retina ocorrem concomitantemente com alterações na retina que têm sido associadas à retinopatia diabética. Além disso, com base nas alterações da textura da retina, estamos a investigar quais as camadas da retina mais afetadas e a forma como as alterações da textura da retina progridem ao longo da doença.
Projetos financiados
“EYS on” - Edição genética para a retinopatia pigmentar 25
Financiamento: Sociedade Europeia de Especialistas em Retina (EURETINA) - Prémio de Investigação Clínica em Medicina da Retina 2023 (299.879€)
abril de 2024 - março de 2026
Investigador Principal: João Pedro Marques | Co-Investigador Principal: Henrique Alves
Eysulin - Estudo da eficácia num modelo ex vivo de cicatrização de feridas na córnea (Contrato de prestação de serviços)
Financiamento: Vector B2B - Desenvolvimento de medicamentos - Associação para Investigação em Biotecnologia (28.337€)
janeiro 2024 - junho 2024
Investigador Principal: Francisco Ambrósio
Uma nova abordagem terapêutica para potenciar a restauração da visão no glaucoma
Financiamento: Medalhas de Honra L'Oréal Portugal para as Mulheres na Ciência 2022 (15.000€)
maio 2023 - abril 2026
Investigador Principal: Raquel Boia
Decifrar o papel do canal mecanossensível Piezo1 na neurodegenerescência causada por glaucoma mediada pela microglia
Referência: 2022.01354.PTDC
Financiamento: FCT (249.993€)
março 2023 - março 2026
Investigador Principal: Ana Raquel Santiago
N(DR)2-Eye - Ndr2 kinase: um novo ator na regulação da microglia na retinopatia diabética
Referência: 2022.06170.PTDC
Financiamento: FCT (49.925€)
março 2023 - fevereiro 2025
Investigador Principal: Hélène Léger
siRNAGlau - Novas terapêuticas de interferência de RNA para o glaucoma
Referência: 31/SI/2017 - siRNAGlau -39743
Financiamento: Programa Operacional Competitividade e Internacionalização - Projetos de I&DT Empresas em Copromoção (215.065€)
outubro de 2019 - setembro de 2022
Investigador Principal: Francisco Ambrósio
Avaliação dos efeitos de um inibidor da FAAH na retina (Contrato de prestação de serviços)
Financiamento: BIAL (empresa farmacêutica) (115.620€)
junho 2019 - dezembro 2020
Investigador Principal: Francisco Ambrósio
ExoSwitch - Compreender a transição entre a DMRI seca e húmida: papel dos exossomas
Financiamento: Programa de Prémio Global de Oftalmologia (GOAP) Bayer HealthCare (43.175€)
novembro de 2018 - agosto de 2022
Investigador Principal: Rosa Fernandes
Avaliação morfológica e funcional da retina e da coroide em modelos animais de diabetes
Referência: 0A0196.1 NOVARTIS
Financiamento: Novartis (30.000€)
janeiro de 2015 - dezembro de 2022
Investigador Principal: Francisco Ambrósio
Identificação de novos biomarcadores da retinopatia diabética: avaliação de péptidos antimicrobianos nas lágrimas
Financiamento: Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra e Banco Santander-Totta (Programa PEPITA) (15.000€)
julho 2019 - agosto 2020
Investigador Principal: Rosa Fernandes
Destaques
Os membros do Grupo têm estado envolvidos na organização e/ou participação em muitas atividades de divulgação de ciência, tais como o Mês da Degenerescência Macular da Idade/Baixa Visão (fevereiro), Dia das Doenças Raras (28 de fevereiro), Dia Mundial do Glaucoma (12 de março), Semana Internacional do Cérebro (março), Mês da Visão Saudável (maio), Dia Mundial da Retina (último domingo de setembro), Noite Europeia dos Investigadores (última sexta-feira de setembro), Dia Mundial da Visão (segunda quinta-feira de outubro), Dia Mundial da Diabetes (14 de novembro), Semana da Ciência e da Tecnologia (novembro) e Ciência Viva no Laboratório (junho-setembro).
O Grupo também tem uma conta no Instagram (fa_lab.uc), na qual podem ser encontradas notícias relacionadas com o Grupo.
Prémios recentes:
Bolsa Charneco da Costa - Investigação Fundamental em Diabetologia, Bolsas e Prémios SPD 2024. Sociedade Portuguesa de Diabetologia (SPD)
Título: Métricas de textura derivadas de imagens de retina obtidas por Tomografia de Coerência Ótica como potenciais biomarcadores para o diagnóstico precoce e progressão da retinopatia diabética
Investigador Principal: Francisco Ambrósio
Sociedade Europeia de Especialistas em Retina (EURETINA) - Prémio de Investigação Clínica em Medicina da Retina 2023
Título: “EYS on” - Edição genética para a retinopatia pigmentar 25
Investigador Principal: João Pedro Marques | Co-Investigador Principal: Henrique Alves
Medalhas de Honra L'Oréal Portugal para as Mulheres na Ciência 2022
Título: Uma nova abordagem terapêutica para potenciar a restauração da visão no glaucoma
Investigador Principal: Raquel Boia
