Proteína pode vir a ajudar no diagnóstico precoce e tratamento de metástases cerebrais em doentes com cancro da mama HER2+

Cerca de 25 a 50% dos doentes com cancro da mama HER2-positivo metastático desenvolvem metástases cerebrais, que são, na sua maioria, fatais, apresentando uma sobrevida média de 3 a 12 meses após o diagnóstico. Este prognóstico desfavorável é atribuído ao diagnóstico tardio e à localização das metástases, que limitam a eficácia das opções terapêuticas disponíveis. Estratégias preventivas e de diagnóstico precoce são de facto urgentes para melhorar o prognóstico destes doentes.

Durante a metastização cerebral, as células tumorais têm de atravessar barreira hematoencefálica, que em condições normais é altamente restritiva e impede a passagem de neurotoxinas e outros agentes patogénicos para o sistema nervoso central.

Neste trabalho, descobrimos que as células de cancro da mama HER2+ secretam para a corrente sanguínea uma proteína designada de ENPP1, que aumenta permeabilidade da barreira hematoencefálica, facilitando o extravasamento das células tumorais para o cérebro. Num modelo animal, a inativação da ENPP1, através do silenciamento por CRISPR-Cas9 ou inibição farmacológica, preveniu a disfunção endotelial e reduziu a formação de metástases, resultando num aumento da sobrevida global dos animais.

Comprovámos ainda que os níveis plasmáticos de ENPP1 se correlacionam com a carga metastática e inversamente com a sobrevida global dos animais, realçando o seu potencial como alvo terapêutico e biomarcador de prognóstico.

Este estudo permitiu compreender os mecanismos celulares e moleculares que ocorrem durante a metastização cerebral no cancro da mama HER2+, evidenciando a disfunção da barreira hematoencefálica como um passo crucial nesse processo.

Percebemos que a disfunção endotelial antecede a chegada das células tumorais ao cérebro e que é mediada pelo tumor primário, através da secreção da proteína ENPP1 na corrente sanguínea. Até ao momento, não são conhecidos fatores de risco que permitam antecipar o desenvolvimento de metástases cerebrais em doentes com cancro da mama HER2+. Na maioria dos casos, as metástases são diagnosticadas apenas quando há suspeitas, geralmente após o aparecimento de sintomas clínicos, sendo a sobrevida média, com as terapias atuais, de 3 a 12 meses com inevitável declínio da qualidade de vida. Neste contexto, a descoberta apresentada neste estudo pode contribuir para melhorar o diagnóstico e reduzir a mortalidade destes doentes.

Os nossos resultados mostraram que os níveis plasmáticos de ENPP1 se correlacionam com a carga metastática, posicionando-o como biomarcador sanguíneo preditivo do risco de metastização cerebral. Não menos importante é o potencial da ENPP1 como alvo terapêutico na prevenção da disfunção endotelial e formação de metástases.

Acreditamos que esta descoberta pode, no futuro, contribuir para o diagnóstico precoce de metástases cerebrais em doentes com cancro da mama HER2+ metastático e abrir caminho para o desenvolvimento de terapias preventivas. Apesar deste estudo ter sido realizado em cancro da mama HER2+, pretendemos alargar a outros tumores, como o melanoma e o cancro do pulmão, que têm elevada propensão para metastizar para o cérebro.

Célia Gomes

Neuro-Oncology

ENPP1 induces blood-brain barrier dysfunction and promotes brain metastasis formation in HER2-positive breast cancer