Proteína Cx43 ajuda as células a lidarem com danos nos lisossomas e aumenta a sua sobrevivência

Durante anos, os lisossomas foram considerados como pequenas vesículas responsáveis pela digestão de material tóxico das células. No entanto, esta visão simplista tem vindo a sofrer alterações, sendo atribuído a este organelo importantes funções em processos de infecção celular, sinalização, reparação de membrana, em doenças neurodegenerativas, cardiovasculares, cancerígenas, entre outras. Desta forma, os lisossomas são sujeitos a diferentes agressões, comprometendo a integridade da sua membrana e, em caso de uma resposta não eficiente das células, este evento poderá induzir morte celular.

Os nossos resultados revelam novas funções para a proteína conexina-43 (Cx43) durante a resposta da célula à perda da integridade da membrana lisossomal. Esta proteína, conhecida principalmente pelo seu papel na comunicação entre células cardíacas, tem demonstrado ter uma função também essencial na seleção do conteúdo genético de pequenas vesículas extracelulares, assim como na modulação da expressão génica e da atividade metabólica das células.

Além disso, os nossos dados indicam que a Cx43 afecta a homeostasia dos lisossomas, promovendo a secreção de vesículas danificadas, culminando com um aumento da viabilidade celular. Por fim, o nosso estudo revelou que a modulação da secreção de lisossomas danificados, mediada pela Cx43, envolve a reorganização do citoesqueleto celular. A Cx43 facilita a remodelação da rede de fibras que dá suporte às células, permitindo que os lisossomas danificados se desloquem para a periferia celular e promovendo a sua fusão com a membrana plasmática.

De forma a minimizar os danos associados com a presença de lisossomas danificados, a célula possui mecanismos de reparação das membranas, em caso de lesões pequenas, ou de auto-digestão dos lisossomas com lesões maiores, um processo nomeado por lisofagia.

Os nossos resultados demonstram que, em situações em que estes dois mecanismos falham, as células ativam a secreção dos lisossomas danificados, aumentando a libertação do seu conteúdo para o exterior. Através de microscopia e diferentes abordagens bioquímicas, verificámos que a Cx43 é direcionada para os lisossomas lesados, promovendo a sua secreção, o que acelera a recuperação celular e reduz a morte das células.

Também revelámos que a presença de Cx43 nas células é crucial em condições de dano na membrana lisossomal induzido por agentes bacterianos, como em células infetadas com a bactéria Salmonella enterica, ou em situações de sobrecarga de material lisossomal, como na doença de Niemann-Pick. Por fim, o nosso estudo revelou que a modulação da secreção de lisossomas danificados, mediada pela Cx43, envolve a reorganização do citoesqueleto celular.

Estes resultados abrem novas perspetivas sobre as vias celulares envolvidas em doenças relacionadas com a permeabilidade aumentada da membrana lisossomal, atribuindo à Cx43 uma nova função e destacando-a como um alvo promissor para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas.

Neuza Domingues

EMBO Journal

Connexin43 promotes exocytosis of damaged lysosomes through actin remodelling