Infeção e Imunidade
Desvendando os Segredos da Relação entre Fungos e Sistema Imune: Nanopartículas como uma Ferramenta Inovadora no Estudo de Alergias Fúngicas
Sobre o estudo
As doenças respiratórias representam um dos grandes desafios para a saúde pública, afetando milhões de pessoas de todas as idades. A inalação e exposição contínua a algumas espécies de Alternaria, fungos ambientais, estão associadas a hipersensibilização e alergias respiratórias graves, como a asma. Para além disso, são agentes oportunistas, causando infeções graves em hospedeiros humanos imunocomprometidos.
A parede celular é a primeira estrutura do fungo que contacta com as células hospedeiras. Esta possui vários componentes que são reconhecidos pelas células imunes, como os macrófagos, estimulando assim a resposta imune inata (primeira linha de defesa do organismo). Os principais componentes da parede celular, encontrados na maioria dos fungos clinicamente importantes, são o β(1,3)-glucano e a quitina. Mais recentemente, a melanina, responsável pela pigmentação, tem-se revelado importante no contacto entre os macrófagos e fungos produtores deste composto.
O tamanho da célula fúngica é importante na resposta dos macrófagos a fungos filamentosos, nomeadamente na sua eliminação, sendo observadas diferentes respostas dependendo da forma e do tamanho da estrutura do fungo (conídios ou hifas).
A A.Infectoria existe na forma de conídios (esporos) e na forma hifal (germinação dos conídios). Devido à dificuldade em estudar a interação de macrófagos com A. infectoria na forma hifal, em consequência das suas grandes dimensões, os investigadores adotaram uma nova abordagem, preparando nanopartículas da parede celular (CWNPs) de hifas de A. Infectoria, e usaram-nas para estudar o seu efeito na ativação dos macrófagos.
Neste estudo foram utilizados a caspofungina, o nikkomycin e o pyroquilon, para modular a síntese de componentes importantes da parede celular da A.Infectoria. A caspofungina diminui a produção do β(1,3)-glucano, que é importante na ativação da resposta inflamatória. A nikkomycin Z inibe algumas formas de quitinas sintases, enzimas responsáveis pela produção de quitinas, que são fundamentais para a virulência e aptidão dos fungos patogénicos. E o pyroquilon inibe a síntese de melanina, que tem capacidade imunomoduladora. Desta forma, obtiveram-se três nanopartículas (casCWNPs, nkCWNPs, pyrCWNPs) com quantidades distintas dos componentes da parede celular. Estas diferenças permitiram explorar a modulação da resposta imune.
Resultados e impacto
De acordo com os resultados, a A. Infectoria cultivada na presença de caspofungina resultou num aumento dos níveis de melanina e diminuição dos níveis de beta (1,3) -glucano, sendo que os níveis de quitina se mantiveram inalterados. Além disso, foi possível observar um halo azul (quitina degradada) em redor dos macrófagos, que pode ser interpretado como um mecanismo dos mesmos para aumentar a resposta imunitária (recrutar mais macrófagos). Apesar de se verificar uma diminuição na quantidade de beta-glucano, este estará mais exposto, uma vez que não se encontra tão mascarado pela melanina e pela quitina em relação às outras nanopartículas, o que favorece a ativação da resposta imune. Assim, este composto mostrou ser o mais eficaz na ativação dos macrófagos, induzindo uma maior resposta inflamatória.
No que diz respeito à nikkomycin Z, verificou-se um aumento dos níveis de quitina e melanina, contrariamente ao que era esperado, provavelmente devido a uma resposta compensatória do fungo induzida pela inibição de apenas algumas formas de quitina sintases. Estas nanopartículas (nkCWNPs), relativamente às restantes, desencadearam uma resposta mais tardia dos macrófagos e um atraso na sua internalização.
Por fim, as nanopartículas de pyroquilon (pyCWNPs), cujo conteúdo em melanina e quitina foi diminuído, induziram a morte mais precoce dos macrófagos e uma maior ativação morfológica dos mesmos (os macrófagos adquiriram a sua forma funcional).
Quanto aos componentes da parede celular, concluímos que a quitina e melanina constituem um mecanismo de defesa dos fungos, possibilitando que passem despercebidos ao sistema imunitário do hospedeiro, e evitando a resposta inflamatória. Por outro lado, o beta glucano apresentou-se, tal como esperado, como o componente responsável por ativar a resposta inflamatória, ao ser reconhecido pelas células imunes.
Em suma, a caspofungina revelou ser um antifúngico eficaz, pois melhorou a resposta imune. Por outro lado, o nikkomycin Z demonstrou não ter potencial terapêutico; e a melanina demonstrou ser um bom alvo para antifúngicos (para fungos produtores de melanina), como é o caso do pyroquilon.
Esta abordagem permite superar uma grande limitação no estudo da fase hifal de fungos filamentosos, evitando a destruição dos macrófagos. Logo, acreditamos que esta ferramenta (nanopartículas) poderá ajudar a estudar a interação deste tipo de fungos com as células do hospedeiro, em particular com as vias respiratórias, a porta principal de entrada de esporos fúngicos, e assim desenvolver novos fármacos e combater a resistência aos antifúngicos.
por Bárbara Martins, Carolina Oliveira, Margarida Mateus, Mariana Silva
Microbiology Spectrum
Imagem gerada a partir de inteligência artificial @ ChatGPT