BDforMJD - From “bedside-to-bench” biomarker discovery: on the road to a clinical trial for Machado-Joseph Disease

Objetivo temático: Desenvolver um painel de biomarcadores para a DMJ capaz de rastrear a progressão da doença e avaliar a resposta à terapia, em humanos e murganhos. É esperado que este painel de biomarcadores seja rapidamente introduzido na clínica para avaliar a eficácia da estratégia de silenciamento génico mais promissora desenvolvida no nosso grupo num futuro ensaio clínico.

Área Científica: Medicina Clínica

Síntese do Projeto: A doença de Machado-Joseph (DMJ), ou ataxia espinocerebelosa do tipo 3 (SCA3), é a ataxia hereditária autossómica dominante mais comum no mundo. É causada pela expansão de uma repetição do trinucleótido CAG na região codificante do gene ATXN3 que leva à tradução da proteína ataxina- 3 mutada que tende a agregar, levando à morte neuronal em regiões específicas do cérebro, nomeadamente o cerebelo. À medida que a doença progride, os doentes tornam-se incapazes de andar sem ajuda, ficam confinados a uma cadeira de rodas, acabando por sofrer morte prematura. Atualmente, não existe cura ou terapia capaz de melhorar a progressão da doença. Diversas estratégias que visam promover o silenciamento específico do gene ATXN3 mutado foram já desenvolvidas pelo nosso grupo, levando a melhorias efetivas da neuropatologia e dos défices motores em modelos de DMJ.

No entanto, enquanto o desenvolvimento destas estratégias está a ser realizado com sucesso, a falta de biomarcadores fiáveis constitui uma limitação significativa para translação clínica. Assim, a descoberta de biomarcadores não-invasivos é fundamental para o sucesso dos ensaios clínicos, dada a necessidade destes para avaliar a progressão da doença e a resposta à terapia.

Neste contexto, o objetivo principal deste projeto é desenvolver um painel de biomarcadores para a DMJ capaz de rastrear a progressão da doença e avaliar a resposta à terapia, em humanos e murganhos. É esperado que este painel de biomarcadores seja rapidamente introduzido na clínica para avaliar a eficácia da estratégia de silenciamento génico mais promissora desenvolvida no nosso grupo num futuro ensaio clínico.

Para cumprir o nosso objetivo, iremos:

• realizar uma análise proteómica no soro e no líquido cefalorraquidiano (LCR) de uma coorte de doentes de DMJ para identificar vias mecanísticas relevantes e um painel de proteínas que se correlacionem com a progressão da doença;
• identificar as proteínas translacionais e validar este painel de proteínas em modelos transgénicos de murganhos;
• validar as proteínas identificadas em todas as amostras disponíveis da maior e mais bem caracterizada coorte longitudinal de doentes de DMJ – a coorte do estudo ESMI;
• avaliar o potencial do painel de biomarcadores identificados para estimar a resposta a uma terapia de silenciamento génico num modelo de murganho transgénico relevante.

Globalmente, esperamos desenvolver um painel de biomarcadores clinicamente relevante, capaz de rastrear assinaturas moleculares idênticas entre humanos e animais, que possa ser rapidamente usado em estudos pré-clínicos a decorrer. Além disso, este painel de biomarcadores suportará o desenho de um ensaio clínico que esperamos iniciar em breve para testar a nossa melhor abordagem de terapia génica. Este projeto certamente acelerará a descoberta de uma terapia para a DMJ, e consequentemente para outras doenças neurodegenerativas que partilhem os mesmos mecanismos de doenças.

Área de intervenção: Ciências Médicas e de Saúde Investigador Responsável na UC: Magda Matos Santana

Unidade Orgânica UC: Centro de Inovação em Biomedicina e Biotecnologia / Centro de Neurociências e Biologia Celular

Instituições participantes no Projeto: Universidade de Coimbra (Proponente) Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (sem orçamento associado)

Instituição Financiadora/Gestora: FCT - OE Programa de Financiamento: PTDC 2022 - IC&DT

Período de execução: 01/03/2023 a 31/08/2024 (18 meses)

Custo total elegível (EUR): 49 999,95 €

Apoio financeiro público nacional: 49 999,95 €

Técnico do Projeto: Filipa Delgadinho _ filipa.delgadinho@uc.pt

Contacto: + 351 239 247 015 _ (Ext. 210027)